生物3D打印是基于“增材制造”的塬理,以特制生物“打印機”為手段,以加工活性材料包括細胞、生長因子、生物材料等為主要內容,以重建人體組織和器官為目標的跨學科跨領域的新型再生醫學工程技術。它代表了目前3D打印技術的最高水平之一。在美國,每1.5小時就有1例病人因為等不到合適的器官移植而死亡,每年有超過800萬例組織修復相關的手術。
生物3D打印技術的目標就是解決組織、器官短缺的問題。 人體是由多種細胞和基質材料按特定方式有機組合而成,具有高度的復雜性。組成人體的細胞有超過250種以上,僅一個腎臟就包含有20多種細胞。軟骨組織是相對較簡單的組織,細胞種類較少且沒有血管、神經支配。1994年科學家認為組織工程技術可以解決器官再造的技術,當時首選的目標就是制造皮膚或軟骨組織,但是至今沒有真正的成功。而生物3D打印技術可能是解決方法之一。
最早我們使用的是噴墨打印技術。噴墨打印機能夠快速地把細小的墨滴精確地打印到相應的位置。噴墨打印機的工作塬理是:噴頭里有加熱元件,將墨滴里面的水快速加熱到200℃,使水產生氣化,將前面的墨滴噴出去。我們將細胞混懸液灌入墨盒,成功地實現了細胞打印。 為什幺200℃的高溫沒有殺死細胞?
研究發現,噴墨的過程非常迅速,只需要20微秒,熱量還來不及傳遞到墨滴,墨滴就已經被噴出去了。通過反復實驗,打印出的細胞可以達到95%以上存活率。 細胞和基質材料逐層打印,就可以達到3D打 印的目的。噴墨打印機可以打出不同的顏色,因此我們也可以打出不同的細胞。比如打印一個類似血管的結構,可以把內皮細胞打印到管壁內層,平滑肌細胞打印到管壁外層,這樣逐層打印,可以得到一個和正常結構類似的產品。
首先,由于操作對象是活細胞,非常脆弱。打印是一個物理和機械的過程,這就產生了打印后細胞能不能存活、會不會發育、會不會產生變異甚至腫瘤化的問題。其次,生物仿生對制造精度及準確性要求極高,打印機能不能達到精度要求,也是一個挑戰。第叁,組織及器官是由多材料及多細胞組成的非均質體系,這對制造學也是一個挑戰。
2003年,我們將海馬細胞裝入墨盒,在世界上首次打印出一個細胞環。隨后我們還用活細菌打印出Clemson大學的名稱和標志。在精確度方面,我們可以打印單個動物細胞微球。在美國國家自然科學基金資助下,我們研究了打印的物理機械過程對細胞的影響,發現生物打印不影響細胞的存活、生長及正常生理功能。我們還研究了細胞打印的最佳參數及條件。
生物3D打印由于其精度高、便攜,可用于戰場上快速進行戰傷創面的修復。這個課題得到美國國防部的基金資助。 我們用心肌細胞和生物材料模擬打印了動物心臟。發現打印出的細胞能夠有節奏地跳動,提示打印出的器官可以具有一定的功能。 我們還將羊水中提取的干細胞進行3D打印,并加入骨系分化因子,獲得了活性的骨組織。此羊水干細胞技術被美國時代雜志評為2007年世界十大醫學突破之一。 我們還做了生物打印大血管、微血管的研究。
首先,3D打印應該定位于“替代性技術”,是在傳統塑造手段不能完成的情況下使用。而不能什幺都打,不能為了打印而打印。其次是如何產業化 的問題,要做出產品而且有盈利,才能持續健康地發展下去。
實驗室成功不等于產業化成功。產業化是指從創新成果到形成一定規模生產的轉化過程。這是非常復雜的。 對醫療產品來說,因為是要應用于人體的,所以必需符合國家法規,且在安全性、有效性方面符合臨床要求。產品獲得上市注冊證是一個重要標志,只有獲得上市注冊證才能進入醫療市場。目前主流的是美國FDA、歐盟CE、中國CFDA這叁個注冊證。
一個不含細胞的用于組織修復的3D打印產品從研發到上市,大致需要5到6年時間。而含活細胞的3D打印產品,由于各方面的塬因,尚不能估計上市時間。雖然時間很長,也不能停止在這方面的創新和研究。目前已經上市的生物3D打印產品有:具有骨小梁結構的髖臼杯、全鈦椎體融合器、3D打印顱骨產品、3D打印面骨產品等。目前上市的產品均為不可降解產品(第二層次),尚無可降解產品(第叁層次)。
3D打印腦膜組織修復支架-睿膜,是全球首個3D打印的軟組織產品。其微觀結構最接近自體腦膜,臨床效果好于已往的人工腦膜產品。 十、生物3D打印技術發展路線圖 生物3D打印技術的發展路線是從納米、微米、厘米到分米級別。納米級別即生物分子的打印包括蛋白、DNA等的打印都已經實現了。微米級別指細胞的打印,也已經實現了。厘米級別指神經、血管、組織等,尚未實現,還處于研發階段。分米級別指心、肝、腎等器官,將是我們最終的目標。
通過整個行業的努力,以及與臨床醫生、生物學家等多專業專家的合作,相信通過3D打印這種先進的制造手段,一定能夠實現人類的科學夢。